面向世界科技前沿，浙工大葛璟燕教授团队独辟蹊径开发溶酶体靶向嵌合体，打开生物医药新格局
靶向蛋白质降解技术是一种利用招募内源性蛋白质降解机制，诱导靶蛋白的降解，从而“敲低”细胞内该靶蛋白含量的新兴技术。它突破了传统小分子需要强结合位点的需求，可以有效地降解传统抑制剂“不可成药”的靶点，大大地拓展了肿瘤和其它难治性疾病治愈的前景。细胞膜及膜外相关蛋白，占编码蛋白的近40%，是癌症、衰老和自身免疫性疾病等病症的关键因子，因此，选择性地降低这些蛋白表达，抑制其活性，是治疗这些疾病的方法之一。自2020年起，许多研究团队相继开发了一系列基于细胞内吞-溶酶体机制的膜蛋白降解策略，在靶向各种“不可成药”蛋白上展现出巨大的潜力，然而，内吞受体的配体多是外源物，合成及组装步骤复杂，稳定性也有待提高。
iLYTAC技术用于膜蛋白靶向降解示意图
针对这些难题，浙江工业大学生物工程学院葛璟燕教授团队选择了细胞内吞受体(CI-M6PR)的特有内源性配体—胰岛素样生长因子2(IGF2)，将其与靶蛋白的结合蛋白进行融合表达，开发了两类新型溶酶体靶向嵌合体iLYTACs。I型iLYTACs由IGF2和靶蛋白的结合蛋白（如亲和体、纳米抗体)直接重组而成，具有模块化、可定制的特征；II型iLYTACs则是由IGF2与抗体恒定区Fc的结合域Z-domain融合表达，可用于结合靶蛋白的IgG抗体（如已有的抗体药物），具有普适性、可高通量筛选抗体药物等特性。两类iLYTACs都成功实现了疾病相关膜蛋白EGFR、CD20、PD-L1等的降解，也可快速降解胞外神经退行性疾病相关α-突触核蛋白。更重要的是，动物实验表明，iLYTACs能够提升西妥昔单抗（Cetuximab, Cet）的药效，加强靶向耐药型肿瘤的治疗效果，为蛋白质降解技术的应用提供了强有力的证据。
靶向EGFR的两类iLYTACs在肿瘤模型上的应用
综上，该研究开发了便捷、通用的IGF2融合蛋白型的溶酶体靶向蛋白降解技术iLYTACs，为膜蛋白及膜外蛋白的药物开发、抗体药物的改善、耐药性的应对等提供了强有力的工具，同时也将打开靶向蛋白质降解技术TPD在生物药物开发上的新格局。相关成果以“Insulin-like Growth Factor 2 (IGF2)-Fused Lysosomal Targeting Chimeras for Degradation of Extracellular and Membrane Proteins”为题于2023年10月30日发表于Top期刊《Journal of the American Chemical Society》。浙江工业大学2020级博士生张蓓为第一作者，新加坡国立大学（NUS）Rajeev Brahma博士为论文共同第一作者，浙江工业大学葛璟燕教授、NUS姚少钦教授及大连理工大学都书博教授为通讯作者，该工作得到了国家自然科学基金（22177104，21877100）等的支持。
论文信息
Zhang Bei, Brahma Rajeev Kungur, Zhu Liquan, Feng Jiayi, Hu Shiqi, Qian Linghui, Du Shubo, Yao Shao Q., Ge Jingyan. Insulin-like Growth Factor 2 (IGF2)-Fused Lysosomal Targeting Chimeras for Degradation of Extracellular and Membrane Proteins. Journal of the American Chemical Society, 2023, 145(44), 24272-24283.
论文链接
https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.3c08886
学者简介
葛璟燕
浙江工业大学教授、博士生导师。专注于化学与生命科学的前沿交叉研究，着力构筑适用于“原位”研究蛋白质功能的分子工具，实现在分子层面上对蛋白质（组）的精准探测和调控。近五年，在这一领域共发表SCI收录论文30余篇，以第一/通讯作者在Acc. Chem. Res.、J. Am. Chem. Soc.、ACS Cent. Sci.、ACS Chem. Biol.等国际知名期刊发表20余篇，授权中国发明专利4项。主持国家自然科学基金面上项目3项、青年科学基金项目、浙江省属高校基本科研业务费等多个项目。担任浙江省生物制药青年委员，入选浙江省“特聘专家”、浙江省中青年学科带头人、浙江省“高校领军人才培养计划”高层次拔尖人才。
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